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-acetoxy-6-chloro-2-oxa-4,6-pregnadiene-3,20-dione (TZP-4238), for local atrophic therapy of rat prostate岡部 和彦*; 小林 太志郎*; 小野 義弘*; 真下 透*; 湯浅 久子*; 山中 英寿*; 浅野 雅春; 大道 英樹; 吉田 勝
Pharm. Sci., 1, p.307 - 309, 1995/00
17-アセトキシ-6-クロロ-2-オキサ-4,6-プレグナジン-3,20-ジオン(TZP-4238)は、前立腺肥大の治療薬の一つである。この薬の治療効果を高める目的で、生体分解型のポリマー粒子にTZP-4238を包括し、前立腺組織に直接埋め込むことにより、局所治療薬としての適合性の検討を行った。その結果、7週にわたって、薬物が除放され前立腺の萎縮が観察された。この成果は、局所療法へ除放性製薬を応用した最初である。
浅野 雅春; 吉田 勝; 大道 英樹; 岡部 和彦*; 真下 透*; 湯浅 久子*; 山中 英寿*; 鈴木 慶二*; 森本 正規*; 榊原 秀雄*
Pharm. Sci., 1, p.433 - 435, 1995/00
機能材料の一つとして生分解性をもつD,L-乳酸ポリマーを合成した。このポリマーのin vivoでの分解パターンは、分子量の増加とともに放物型からs-字型へと変わることが確かめられた。次に、骨粗鬆症の治療薬として知られているうなぎカルシトニンの合成アナログの一つを乳酸ポリマーと混ぜ合わせ針状に成形した。放物型の分解パターンをもつMn=1400のポリマーからの薬物のin vivo放出は1週間で完結した。これに対し、5週の実験期間を通じ、15units/dayの一定の放出が、Mn=200からなるs-字型分解パターンをもつポリマー系で観察された。また、Mn=4400からなるポリマーでは、Mn=2000のポリマーに比べ、初期におけるより長い誘導期間の出現のため、薬物の放出が初期で著しく抑制された。
浅野 雅春; 吉田 勝; 大道 英樹; 真下 透*; 岡部 和彦*; 湯浅 久子*; 山中 英寿*; 守本 成紀*; 榊原 秀夫*
Biomaterials, 14(10), p.797 - 799, 1993/00
被引用回数：22 パーセンタイル：73.33(Engineering, Biomedical)「薬物投与の最適化」を目的に、近年、薬物送達システム(DDS)の開発が活発に行われている。我々は、DDS用素材として、生体内で分解、吸収、代謝される機能をもつ生体分解型ポリマー材料の設計・合成を行い、埋入型DDS担体のin vivo性能評価を行っている。今回、骨粗鬆症治療薬として知られているウナギカルシトニンの類似化合物、[Asu
]-ECT、を生体分解型ポリ(DL-乳酸)に圧融着法により包含した。1,400のMnをもつポリ(DL-乳酸)のin vitro分解パターンは放物線型であった。このポリマー複合体からの薬物のin vitro放出を調べたところ、初期段階で著るしく、3日で完了した。これに対し、Mnが4,400のポリマーの場合、分解パターンはS字型を示し、薬物のin vitro放出は24日間にわたって14
5units/日の一定値を保つことが分った。
今坂 一道*; 高山 幸三*; 吉田 勝; 大道 英樹; 永井 恒司*
European Polymer Journal, 28(7), p.709 - 712, 1992/00
被引用回数：4 パーセンタイル：25.35(Polymer Science)生体内分解性三元系ポリマーの設計に、コンピューターを応用し、所望の分解パラメータを有するポリマーを得るための最適化技術を開発した。対象とした三元系ポリマーは、L-乳酸、DL-マンデル酸、P-ヒドロキシフェニルプロピオン酸からなり、無触媒系、200
Cで窒素ガスを導入しながら直接脱水縮合により合成した。最適化にはExtreme Vertices Design法を用いin vitro分解率、ポリマー組成、分子量パラメータ(Mn,Mw,Nw/Mn)から3つの仕込モノマー組成を予測した。その結果、予測値と実測値がよく一致することが分かった。
浅野 雅春; 福崎 裕延*; 吉田 勝; 熊倉 稔; 真下 透*; 湯浅 久子*; 今井 強一*; 山中 英寿*; 河原田 うめ子*; 鈴木 慶二*
Int. J. Pharm., 67, p.67 - 77, 1991/00
被引用回数：31 パーセンタイル：78.12(Pharmacology & Pharmacy)放物線型のin vivo分解パターン(5週で100%分解)をもつ低分子量DL-乳酸ポリマー(Mn=1400)とS字型の分解パターン(10週の誘導期間)をもつ高分子量DL-ラクチド(Mn=11500)を溶融混合した。黄体形成ホルモン・放出ホルモン拮抗体(LH-RH agonist)をブレンドポリマーに包括し、ポリマーのin vivo分解における誘導期間と包括系からのLH-RH agonistの放出パターンの関係をラット背中皮下埋入実験によって調べた。薬物の初期多量放出(バースト現象)は、高分子量ポリマーをブレンドすることによって抑制され、結果的に最も長期間にわたっての一定持続放出が75%高分子量ポリマーも含むブレンドポリマー系で認められた。
-caprolactone) by direct copolycondensation in the absence of catalysts, and enzymatic degradation of the polymers福崎 裕延*; 吉田 勝; 浅野 雅春; 熊倉 稔; 真下 透*; 湯浅 久子*; 今井 強一*; 山中 英寿*
Polymer, 31, p.2006 - 2014, 1990/10
被引用回数：111 パーセンタイル：96.32(Polymer Science)エステル酵素分解型の低分子量コポリエステルを得るため、L-乳酸(LA)と-カプロラクトン(CL)を窒素雰囲気・無触媒下200Cの温度で直接脱水縮合法によって合成した。この反応は環状CLの加水分解生成物(直鎖状6-ヒドロキシカプロン酸)と直鎖状LAの縮合によって進む。反応メカニズムおよびポリマーの特性はGPC、
H-NMR、
C-NMR、X線回折などによって調べた。ガラス転移温度と結晶性の結果から、ポリマーの形態を固体状(0-15mol-%CL組成範囲)、ペースト状(30-70mol-%CL組成範囲)、ワックス状(85-100mol-%CL組成範囲)の3つの状態に分類した。これらのポリマーの酵素分解性を調べたところ、最も強い分解活性はRhizopus delemen起源のリパーゼ酵素を用いた時に観察された。この場合、酵素分解はポリマーの形態に強く依存し、ペースト状ポリマーか酵素による分解作用を最も受けやすいことが判明した。
福崎 裕延*; 吉田 勝; 浅野 雅春; 熊倉 稔; 真下 透*; 湯浅 久子*; 今井 強一*; 山中 英寿*
Biomaterials, 11, p.441 - 446, 1990/08
被引用回数：13 パーセンタイル：57.32(Engineering, Biomedical)70%L-乳酸(LA)を含む低分子量・無定形コポリエステルを種々のDL-オキシ酸(DL-LA:DL-乳酸、DL-HBA:DL--ヒドロキシ-n-酪酸、DL-HIVA:DL--ヒドロキシ-iso-吉草酸、DL-HICA:DL--ヒドロキシ-iso-カプロン酸)と無触媒下で直接脱水縮合させることにより合成した。ドラッグデリバリーシステムの生分解型担体としてのこれらのポリマーのin vivo性能は動物実験によって評価した。その結果、in vivo分解パターンは、担体の種類によって、放物線型(LA/DL-HBA)、直線型(LA/DL-LA)、そしてS-字型(LA/DL-HIVA、LA/DL-HICA)からなることが分かった。ポリマー複合体からの薬物の一定速度でのin vivo放出は、LA/DL-HICA系が最も効果的で、約15週の期間にわたって45
g/dayの速度で維持された。この効果は血中薬物濃度および薬理作用の結果から示唆された。
福崎 裕延*; 吉田 勝; 浅野 雅春; 熊倉 稔; 真下 透*; 湯浅 久子*; 今井 強一*; 山中 英寿*
Makromol. Chem., 191, p.731 - 736, 1990/04
Mn=1600-4800の非晶性コポリマーをL-乳酸(LA)とDL-ヒドロキシイソカプロン酸(HICA)の無触媒・直接脱水縮合反応によって合成した。このコポリマーはdrog delivery systemへの応用に対し生分解型材料として有用である。この場合、in vivo分解パターンはポリマーの分子量と密接に関係しており、分子量の増加によってそのパターンが放物線型からS-字型へと変化することが分かった。LH-RH類似物質(des-Gly
-[D-Len
]-LH-RH ethylamide)を圧融着法によって針状に成形したポリマー中に複合化し、その複合体針のin vivo性能を動物実験から評価した。S-字型分解・放出パターンからなるCopoly(LA/HICA,70/30mol-%)(Mn=2200)複合体針の場合、血清薬物濃度は15週の実験期間を通して、約3.5ng/mlで一定レベルを維持した。
吉田 勝; 浅野 雅春; 熊倉 稔; 片貝 良一*; 真下 透*; 湯浅 久子*; 今井 強一*; 山中 英寿*
Colloid and Polymer Science, 268(8), p.726 - 730, 1990/00
被引用回数：8 パーセンタイル：43.19(Chemistry, Physical)L-アラニル-L-アラニル-
-エテル-L-グルタミル-L-ラクテル(AlaAlaGlu(oE
)Lac)の繰り返しからなるポリマーを合成し、このポリマーの粒子化を溶媒蒸発法で検討した。ポリマー(200mg)を含むクロロホルム/ジクロロ酢酸(98/2%)溶液(10ml)を1%ポリビニルアルコール水溶液(200ml)にそそぎ、30C400rpmで攪拌した時、58m径の球状粒子を得た。この場合、系中のジクロロ酢酸は粒子形成に最も重要な役割を果たす。一方、AlaAlaGlu(oE)Lacポリマーは、その主鎖にエステル結合とペプチド結合をもつため、エステラーゼ酵素とプロテアーゼ酵素作用によって分解を受けることが期待される。ポリマー粒子をウイスター系ラットの背中皮下に埋め込み、その分解性を調べたところ、25週目で完全に分解消失することが分かった。この粒子に薬物を包括し、粒子からの薬物の放出性及びラット前立腺におよぼす薬理作用も同時に調べた。
浅野 雅春; 福崎 裕延*; 吉田 勝; 熊倉 稔; 真下 透*; 湯浅 久子*; 今井 強一*; 山中 英寿*
Drug Des. Delivery, 5, p.301 - 320, 1990/00
1400-16900の数平均分子量(Mn)をもつDL-乳酸ポリマー(PLA)を合成し、それのin vivo分解パターンを動物の背中皮下に埋め込むことによって調べた。Mnが1600以下のPLAでは、その分解パターンは放物線型で、Mn=2000以上になると分解に誘導期を示すS-字型になることが分かった。この場合、S-字型分解パターンに見られる誘導期はMnに強く依存し、Mnが大きくなると、より長期間になる傾向を示した。これらのポリマー担体に薬物を包括し、担体のin vivo分解パターンと薬物のin vivo放出パターンの関係および動物の前立腺におよぼす薬理作用についても調べた。放物線型のin vivo分解パターンをもつPLAの場合、薬物のin vivo放出は数週間以内で殆ど完結した。これに対し、S-字型のそれは、初期段階にみられる薬物の急激な放出を抑制できることが判明した。結果的に、最も強い薬理効果はMn=2000のPLA系で12週の期間にわたって観察された。
福崎 裕延*; 吉田 勝; 浅野 雅春; 熊倉 稔; 今坂 一道*; 永井 恒司*; 真下 透*; 湯浅 久子*; 今井 強一*; 山中 英寿*
European Polymer Journal, 26(12), p.1273 - 1277, 1990/00
被引用回数：34 パーセンタイル：81.1(Polymer Science)側鎖基にフェニル基およびベンジル基をもつ芳香族オキシ酸をL-乳酸(LA)と無触媒下で脱水共縮合させ、生分解型低分子量コポリエステルを合成した。このポリマーの特性は、H-NMR(共重合性)、GPC(分子量)、DSC(結晶性)、in vivo試験(分解性)によって調べた。in vivo分解パターンは、コポリエステル中の芳香族オキシ酸組成の増加もしくはそれらのコポリマーの分子量の増加と共に、放物線型からS-字型に変化した。この場合、フェニル基をもつオキシ酸コポリエステル系の分解率は、ベンジル基をもつそれに比べ著しく抑制されることが分かった。この原因はセグメント効果によると考えられる。
吉田 勝; 浅野 雅春; 熊倉 稔; 片貝 良一*; 真下 透*; 湯浅 久子*; 今井 強一*; 山中 英寿*
J. Biomed. Mater. Res., 24, p.1173 - 1184, 1990/00
被引用回数：32 パーセンタイル：75.14(Engineering, Biomedical)アミノ酸とオキシ酸からなるシーケンシャルポリデプシペプチドは主鎖にペプチド結合(-CONH-)とエステル結合(-COO-)をもつため、プロテアーゼ酵素とエステラーゼ酵素の競争反応によって分解を受けることが期待できる。この目的に対し、我々は、アミノ酸とオキシ酸による2-ニトロフェニルN-カルボキシアンヒドライド法を用いて、(L-アラニル)n--エチルレーグルタメート-L-ラクチル、[(Ala)
-Glu(OEt)-Lac]、シーケンスからなるポリマーを合成した(n=0,1,2,3)。これらのポリマーに対する酵素分解作用は、エステル結合に作用するエステラーゼの方がペプチド結合に作用するプロテアーゼよりおおきいことが分った。この場合、リゾプスデレマー起源のリパーゼが最も強い酵素分解作用を示した。この酵素を用いた時、Ala-Ala-Glu(OEt)-Lacシーケンスポリマーが最も分解されやすかった。
今坂 一道*; 永井 恒司*; 吉田 勝; 福崎 裕延*; 浅野 雅春; 熊倉 稔
Makromol. Chem., 191, p.2077 - 2082, 1990/00
L-乳酸(LA)と芳香族オキシ酸を無触媒下で直接脱水共縮合させ、共重合性とin vitroでの分解性を検討した。H-NMRとGPCのデーターから、反応が定量的に進行することが分かった。しかし、得られたコポリエステルの分子量は一般的に低い値を示した。LAとp-オキシフェニルプロピオン酸のコポリマーの場合、in vitro分解パターンは、ポリマー中の芳香族オキシ酸組成の増加に伴い、放物線型からS-字型に変化した。これに対し、p-オキシフェニル安息香酸もしくはp-オキシフェニル酢酸のような芳香族オキシ酸を含むコポリエステルでは、放物線型分解パターンのみを示した。
-L-lactyl sequences(n=0,1,2, and 3)吉田 勝; 浅野 雅春; 熊倉 稔; 片貝 良一*; 真下 透*; 湯浅 久子*; 今井 強一*; 山中 英寿*
Makromol. Chem. Rapid Commun., 11, p.337 - 343, 1990/00
(L-アラニル)-L-ラクチル[(Ala)-Lac](n=0-3)単位からなるシーケンシャルポリデプシペプチドを2-ニトロフェニルサルフェニルN-カルボキシ酸無水物法によって合成した。このポリマーは主鎖にペプチド結合とエステル結合をもつため、プロテアーゼ酵素(例、トリプシン)とエステラーゼ酵素(例、リパーゼ)の競争反応によって分解を受けることが考えられる。トリプシンによるポリマーの分解は、poly(Ala-Lac)で極大を示し、試験開始から10週目で約55%分解率に達した。同じ傾向はリパーゼを用いた時にも観察された。しかし、分解率は、トリプシンのそれより著しく高く、100%近くにまで達することが分かった。この結果は、エステル結合を切断する酵素作用によってポリマーの分解が優先的に起こっていることを意味する。
浅野 雅春; 福崎 裕延*; 吉田 勝; 熊倉 稔; 真下 透*; 湯浅 久子*; 今井 強一*; 山中 英寿*
Biomaterials, 10, p.569 - 573, 1989/10
被引用回数：37 パーセンタイル：92.86(Engineering, Biomedical)Mn=1800をもつ結晶・非晶性コポリマーをD-乳酸とL-乳酸の直接脱水共縮合によって合成した。このコポリマーは、主鎖にエステル結合をもつため、エステラーゼ酵素作用によって分解する。des-Gly-(D-Leu)-LH-RH ethylamideを、このコポリマー中に圧融着によって包含した。薬物のin vivo放出性は、コポリマーの結晶構造に強く依存し、結果的に非晶コポリマーからのin vivo放出が結晶コポリマーのそれより長期間にわたって調節可能であることが分った。逆に、担体自体のin vivo分解性は、非晶コポリマーの方がはやい。これは、薬物の分散状態の違いによって説明できる。すなわち、担体の分解は非晶部分から優先的におこるのに対し、薬物は結晶部分に分散していないためである。
浅野 雅春; 福崎 裕延*; 吉田 勝; 熊倉 稔; 真下 透*; 湯浅 久子*; 今井 強一*; 山中 英寿*; 鈴木 慶二*
Journal of Controlled Release, 9, p.111 - 122, 1989/00
Mn=1600-3300をもつ、L-乳酸/グルコール酸のコポリマーの合成は、無触媒系、直接脱水共重縮合法によっておこなった。LH-RH agonist(前立腺癌治療薬)は圧融着法によって、針状複合体に成形したコポリマー中に均一に分散包括させた。この複合体を線滅菌ののち、雄性ラットの背中皮下に埋入した。コポリマーのin vivo分解は、系中のグルコール酸成分の増加と共に加速され、結果的に30/70mol-%L-乳酸グルコール酸組織で極大に達した。
-valerolactone with relatively low molecular weight for application in drug delivery systems福崎 裕延*; 吉田 勝; 浅野 雅春; 熊倉 稔; 真下 透*; 湯浅 久子*; 今井 強一*; 山中 英寿*; 河原田 うめ子*; 鈴木 慶二*
Journal of Controlled Release, 10, p.293 - 303, 1989/00
Mn=1500-2600のCopoly(L-lactic acid/-valerolactone)(copoly(LA/VL))をDDSのための生分解性担体として用いるため、無触媒下で直接脱水縮合によって合成した。LA組成を関数として、固体状(100-80mol-%LA)、ペースト状(70-30mol%LA)、そしてワックス状(15-0mol-%LA)ポリマーを得た。Rhizopus delemer lipaseは最も高い分解活性を示した。この場合、ペースト状ポリマーの分解速度は、固体、ワックス状ポリマーのそれより著るしく速い。estradiol-17
のnitrogen mustard誘導体であるestramustineをMn=2500をもつcopoly(LA/VL、70/30mol-%)(ペーストポリマー)の中に均一分散固定した。この系は、in vivo実験系において、埋入から5週目で完全分解消失する。rat prostateにおよぼす薬理作用は、5週の期間にわたって観察された。
-butyrolactone in the absence of catalysts福崎 裕延*; 饗庭 喜和*; 吉田 勝; 浅野 雅春; 熊倉 稔
Makromol. Chem., 190, p.1553 - 1559, 1989/00
L-乳酸(LA)と-ブチロラクトン(BL)の共重合は、相対的に低い分子量をもつコポリマーを合成するため、無触媒下、200Cでおこなった。この反応は、直鎖状LAと環状BLの加水分解生成物である直鎖状4-hydroxybutyric acidの間で、直接縮合によって進行する。これらのコポリマーの物性、例えば共重合性はC-NMR、組成はH-NMR、分子量は末端COOH定量法とGPC、そして結晶性はDSCによって測定した。この測定結果に従えば、BLの共重合性は非常に低いことが分かった。仕込みBLモノマー組成が30、50、そして70mol-%の時、コポリマー中のBC組成は、各々12、16、そして19mol-%になる。これらのコポリマー鎖は、適当なのでブロックレングス(block length)のlactyl unitと1個の-oxybutyryl unitの繰り返しからなることが、本実験によって明らかになった。
福崎 裕延*; 饗庭 喜和*; 吉田 勝; 浅野 雅春; 熊倉 稔
Makromol. Chem., 190, p.2407 - 2415, 1989/00
200C、解媒不存在下で直接脱水重縮合させたL-乳酸(LA)ホモポリマーは結晶性であるのにたいし、DL-マンデル酸ポリマー(MA)のそれは非晶性であった。コポリ(LA/MA)は、15-100mol-%MA組成範囲において非晶性である。これらのホモポリマーのin vivo分解メカニズムは、ホモポリ(LA)がparabola-type分解パターンを示した。しかし、ホモポリ(MA)は、15週の実験期間を通じて分解をおこさなかった。一方、コポリマー系の場合、分解メカニズムは、特徴的なS-type分解パターンになることが分った。この場合、S-type分解パターンは、誘導期間の出現(マトリックスの分解を伴わない初期表面膨潤のみ)、次いで膨潤した部分のマトリックスの主鎖切断によって生じたオリゴマーの溶解・分解と続くことによって特徴づけられる。このような現象はポリマーに含まれている疎水性の側鎖基であるフエニル基の性質に起因している。
福崎 裕延*; 饗庭 喜和*; 吉田 勝; 浅野 雅春; 熊倉 稔
Makromol. Chem., 190, p.2571 - 2577, 1989/00
L-乳酸とDL--オキシ酸からなる酵素分解型・低分子量コポリマー、例えばL-乳酸(L-LA/DL-LA)、L-LA/DL--hydroxy-n-butyric acid(DL-HBA)、L-LA/DL--hydroxy-isovaleric acid(DL-HIVA)、L-LA/DL--hydroxy isocaproic acid(CD-HICA)、を200Cの温度、無触媒下、直接脱水縮合反応によって合成した。H-NMRから、これらの反応はすべて定量的に進行することが確かめられた。コポリマーの酵素分解性は、コポリマーの分子量とコポリマー中に含まれているDL-オキシ酸の種類に強く依存した。すなわち、分解パターンで比較した場合、copoly(L-LA/DL-HBA)系が放物線型、copoly(L-LA/DL-LA)系が直線型、そしてcopoly(L-LA/DL-HIVA)とcopoly(L-LA/DL-HICA)系がS-型の分解パターンを示した。
